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Terapia neoadiuvante totale basata sull'immunoterapia per tumore del retto localmente avanzato con riparazione efficiente dei mismatch o stabilità dei microsatelliti: studio TORCH


Si è valutato se l'integrazione dell'inibitore di PD-1 con la terapia neoadiuvante totale ( iTNT ) possa portare a un miglioramento delle risposte complete ( CR ) e favorisca una strategia di osservazione e attesa ( WW ) nei pazienti con tumore rettale localmente avanzato ( LARC ) con riparazione efficiente dei mismatch o con stabilità dei microsatelliti ( pMMR/MSS ).

È stato condotto uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase II utilizzando un disegno pick-the-winner.

I pazienti idonei con adenocarcinoma rettale clinico T3-4 e/o N+ sono stati assegnati in modo casuale al gruppo A per radioterapia a ciclo breve ( SCRT ) seguita da 6 cicli di immunochemioterapia di consolidamento con Capecitabina e Oxaliplatino e Toripalimab oppure al gruppo B per 2 cicli di immunochemioterapia di induzione seguiti da radioterapia breve e le restanti 4 dosi.

Sono state applicate sia l'escissione mesorettale totale che la strategia di osservazione e attesa sulla base della risposta del tumore.

L'endpoint primario era la risposta completa, che includeva la risposta completa patologica ( pCR ) dopo l'intervento chirurgico e la risposta completa clinica ( cCR ) se la strategia di osservazione e attesa era applicabile, con ipotesi di una risposta completa aumentata del 40% dopo inibitore di PD-1 con la terapia neoadiuvante totale rispetto ai dati storici del 25% dopo terapia neoadiuvante totale convenzionale.

Dei 130 pazienti arruolati, ne erano valutabili 121 con riparazione efficiente dei mismatch o con stabilità dei microsatelliti ( 62 nel gruppo A e 59 nel gruppo B ).

A un follow-up mediano di 19 mesi, il tasso di risposta completa è stato del 56.5% nel gruppo A e del 54.2% nel gruppo B. Entrambi i gruppi hanno soddisfatto l'ipotesi statistica predefinita ( P minore di 0.001 ).

Entrambi i gruppi hanno riportato un tasso di risposta completa patologica del 50%. Rispettivamente, 15 pazienti in ciascun gruppo sono stati sottoposti a strategia di osservazione e attesa e sono rimasti liberi da malattia. Le tossicità di grado 3-4 più frequenti sono state trombocitopenia e neutropenia.

I pazienti nel gruppo A hanno avuto un tasso più elevato di risposta completa clinica ( 43.5% vs 35.6% ) alla ristadiazione e un tasso più basso di trombocitopenia di grado 3-4 ( 24.2% vs 33.9% ) durante il trattamento neoadiuvante.

I regimi con inibitore di PD-1 con la terapia neoadiuvante totale hanno migliorato notevolmente i tassi di risposta completa nel tumore rettale localmente avanzato con riparazione efficiente dei mismatch o con stabilità dei microsatelliti rispetto al benchmark storico con tossicità accettabile.

La radioterapia a ciclo breve iniziale seguita da immunochemioterapia è stata selezionata per uno studio definitivo futuro. ( Xagena2024 )

Xia F et al, J Clin Oncol 2024; 42: 3308-3318

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