Il blocco del PD-1 è altamente efficace nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico con deficit di riparazione del mismatch o alta instabilità dei microsatelliti.
Il ruolo del blocco di PD-1 con agente singolo nell'impostazione neoadiuvante per il tumore colorettale con deficit di riparazione del mismatch resecabile o alta instabilità dei microsatelliti rimane non-ben definito.
Sono state studiate l'efficacia e la sicurezza del blocco di PD-1 con Toripalimab ( Tuoyi ), con o senza l'inibitore della COX-2 Celecoxib ( Celebrex ), come trattamento neoadiuvante per tumori del colon-retto localmente avanzati con deficit di riparazione del mismatch o alta instabilità dei microsatelliti.
Lo studio PICC ( PD-1 Inhibitor in Microsatellite Instability Colorectal Cancer ) era uno studio di fase 2 monocentrico, in aperto, a gruppi paralleli, non-comparativo, randomizzato, condotto presso il Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University ( Canton, Cina ).
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 18 e 75 anni, avevano un tumore del colon-retto con deficit di riparazione del mismatch o alta instabilità dei microsatelliti confermata istologicamente, avevano stadio clinico T3-T4 o qualsiasi T con positività dei linfonodi ( N+ ), punteggio ECOG performance di 0 o 1, e un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale, senza alcuna stratificazione o blocco bilanciato, a ricevere Toripalimab 3 mg/kg per via endovenosa il giorno 1, con o senza Celecoxib 200 mg per via orale due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 14 di ciascun ciclo di 14 giorni, per 6 cicli prima della resezione chirurgica.
Il trattamento adiuvante con Toripalimab con o senza Celecoxib è stato consentito a discrezione degli sperimentatori.
L'endpoint primario era la proporzione di pazienti con risposta patologica completa, definita come tumori senza cellule tumorali vitali nel campione di tumore primario asportato e in tutti i linfonodi regionali campionati.
Tutte le analisi di efficacia e sicurezza sono state valutate nella popolazione intention-to-treat modificata ( mITT ), che includeva tutti i pazienti che erano stati assegnati in modo casuale al trattamento e che avevano ricevuto almeno una dose di Toripalimab.
Tra il 2019 e il 2021 sono stati selezionati 53 pazienti, di cui 34 assegnati in modo casuale al gruppo Toripalimab più Celecoxib ( n=17 ) o al gruppo Toripalimab in monoterapia ( n=17 ).
Al cutoff dei dati nell’agosto 2021, il follow-up mediano è stato pari a 14.9 mesi.
Tutti i pazienti hanno ricevuto il trattamento in studio e sono stati sottoposti a resezione chirurgica; non ci sono stati ritardi chirurgici correlati al trattamento.
Tutti e 34 i pazienti hanno presentato una resezione R0 ( margine di resezione maggiore di 1 mm ).
15 pazienti su 17 ( 88% ) nel gruppo Toripalimab più Celecoxib e 11 su 17 pazienti ( 65% ) nel gruppo Toripalimab in monoterapia hanno avuto una risposta patologica completa.
Tutti i pazienti hanno continuato a ricevere Toripalimab adiuvante con o senza Celecoxib per una durata perioperatoria totale di 6 mesi ed erano vivi e privi di recidiva al cutoff dei dati.
Durante il trattamento neoadiuvante, 10 pazienti ( 59% ) nel gruppo Toripalimab più Celecoxib e 10 ( 59% ) nel gruppo Toripalimab in monoterapia hanno avuto eventi avversi correlati al trattamento di grado 1-2.
Solo 1 dei 34 pazienti ( 3% ), che era nel gruppo Toripalimab più Celecoxib, ha manifestato un evento avverso correlato al trattamento di grado 3 o superiore durante la fase neoadiuvante, che era un aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi di grado 3.
Nella fase adiuvante, solo 1 dei 34 pazienti ( 3% ), che era nel gruppo Toripalimab in monoterapia, ha avuto eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore, ovvero un aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi di grado 3.
Toripalimab neoadiuvante con o senza Celecoxib potrebbe rappresentare una potenziale opzione terapeutica per i pazienti con tumore del colon-retto con deficit nella riparazione del mismatch o con alta instabilità dei microsatelliti, localmente avanzato.
Questo trattamento è stato associato a un alto tasso di risposta patologica completa e a un profilo di sicurezza accettabile, che non ha compromesso l'intervento chirurgico.
È necessario un follow-up a lungo termine per valutare gli effetti sugli endpoint relativi alla sopravvivenza. ( Xagena2022 )
Hu H et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2022; 7: 38-48
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